自17年Nature第一次新闻报导乳酸性反应绘制，乳酸这点“基础代谢垃圾”一跃变成“宝贝小碳原子”，甚为“十二年窗下无人问津问，一举出道出道小说天下知”。殊不晓得，身为三羧酸不断循环（TCA）中央代谢物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有是一样的的境地，从开一逐渐的“另作我用”，到目前发现其决定性的微物理学实用功能，特意是在免疫力调节作用实验域。令天，这里我们一起去流浪我们一起了解到一些衣康酸的“上一世”与“这辈子”。

01、衣康酸的看到与开发

衣康酸的找到就可以产品追寻到19世记30年份（图1）。年后始基本是一款更重要的有机质炼制和石油化工制造食材被所知。1840年，欧洲德国研究者Gustav Crasso根本了衣康酸是顺乌头酸热转化现象的代谢物，兼具新排例顺乌头酸（aconitate）的英文音标英文符号先后，将该代谢物重命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的提升经历英文了从原来的制造业采用到重拾分类其生物技术学职能的塑造。甚至近二十5年，合理家们才遇到衣康酸有着于辅乳节肢哺乳动物巨噬细胞系内，而且一种包括根本免疫系统抗体监测职能的产生产品。201几年，Michelucci醉鬼揭露了辅乳节肢哺乳动物中衣康酸的生物技术合成视频前提条件。自那时候，大量的论述探讨特别强调了衣康酸在免疫系统抗体现象、产生和疾病相互关键性方式的根本效用，论述探讨热点保持提高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发的日程表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用表达学术论文统计分析

02、衣康酸在差异问题研究分析中的选用

做为TCA再循环中的里面新陈代谢转化物，衣康酸上下调整新陈代谢转化、免疫性检测细胞和支原体感动直接的彼此副作用，为手术医疗免疫性检测细胞支原体感动性消化道慢性病可以给予了代替手术医疗策略。Lampropoulou等最先证件动脉输注DMI可变少小鼠缺血性时的冠心病的面积，在这之后的收录了数篇文献综述，新闻了在很多支原体感动性消化道慢性病的软体动物实体模形中带给ITA或其有机化学修饰语并衍生物的手术医疗益处，属于身体毒和病毒感动，以缓减斑秃、尿毒症、纤维素化、左心冻胚移植、I/R问题、腹型肥胖症、骨膝盖骨炎、神经系统退行性消化道慢性病、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这实验方案认为了实验背景图片ITA的矫治在差异消化道慢性病背景图片下缓解放松支原体感动和重要性方面的问题的多方面发展潜力。还有，近的实验方案体现了，在小鼠实体模形中，IRG1基因遗传的丢失减低了淋巴肿瘤衍生并改善了免疫性检测细胞手术医疗的副作用。便是，这察觉到为在临床护理生态环境中探险重视ITA走势的手术医疗策略可以给予了这令卸载的说法基础条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸非常随之出现物在不一病模板中的参与者工作机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和在癌病中的的功效

03、衣康酸的海洋生物结合与排泄

衣康酸是TCA不断间歇的间物品，由天然免疫抗体力回复基因遗传1（IRG1）编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧会行成。蒲乳期甲壳动物受损血生殖细胞膜，主要的是骨髓受损血生殖细胞膜，会行成ITA是 天然免疫抗体力表现的那那部分，并凭借它来调控细菌感染病变。在会行成ITA的受损血生殖细胞膜中，ITA化解排泄可经由步骤表现参与：应先ITA变为为衣康酰辅酶a，但是衣康酰辅酶a水合为青青金桔酰辅酶a，在最后青青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，依次由虎珀酰辅酶a制作而成视频酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也可称青青金桔酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。就算异丙醇酸是可以进入到很多排泄渠道，还有TCA不断间歇(图3)，但尚不知道ITA化解排泄有没有可进一步细菌感染病变时期天然免疫抗体力受损血生殖细胞膜的正能量和动物制作而成视频业务需求。

图3：衣康酸的消化吸收极其近似物和诞生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的机构特征上，衣康酸就是一种具备着刺激性α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在的机构特征一样于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等各种产生率物，为其竞争与合作性调控糖产生率阶段中主要酶展示的机构特征核心，而进入受损细胞产生率重编程学习。衣康酸的酯化衍生产品物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常常应用于在休外和身体内仿真模拟其生物工程制品反应，正因为植物的根具备着高的膜迁移性和性，且与衣康酸生物工程制品学的功能相像，4-OI可在胞内变为为衣康酸，这为衣康酸的健康安全生产制造展示了太多会，也为由于衣康酸的新方式指明方向上了方向上。

04、衣康酸的效应靶点和效应制度

与往往是数其余里面排泄物不相同，ITA不参入与消耗的能量排泄或生物技术通过涉及到的排泄方法，这认为它几率其主要独自于里面排泄生成其功用。过来20年的研发挖掘，乳期节肢动物组织细胞系中生成的ITA是 的一种表现氧分子，能够 通过和损害不相同靶氨基酸酶的功用来调试免疫抗体抗体现象(图4)。① ITA调结排泄酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，造成 蜜腊酸日常积累，提升组织细胞系排泄。② ITA以及其繁衍物技术进而引发共价氨基酸酶质烷基化。KEAP1 E3泛素拼接酶的烷基化调结KEAP1介导的NRF2光降解并激活码NRF2介导的腐蚀应激性现象。③ ITA调结TET DNA双加氧酶，使得DNA甲基化，调试DNA表述。④分泌量型ITA是 G氨基酸酶偶联感觉(GPCR)氨基酸酶OXGR1的期待剂，使得Ca2+表现通道。学习ITA通过对这部分氨基酸酶质的调试，不光对ITA在免疫抗体抗体调试中的功用，可是对其意向的诊疗使用都是有重点重要性。

图4：衣康酸的用途靶点和用途体系

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是借助迈克尔增加不起作用（Michael addition reaction）烷基化体现相关内容蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有衍化物的功能靶点和功能规则

05、經典参考文献分享赚钱

期刊论文一

国外英文主题词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文文章标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探究方面：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

英文字母宝贝标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版微信标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探讨文章：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英文音标子标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语主题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探索知识：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸有的是直被而言是非常很重要的纸业產品，近三余载的研究断定衣康酸可在哺乳期间甲壳动物内部组成，是三羧酸再循环的非常很重要衍生物物，享有免役系统管控可溶性氧的内源细胞分泌物小氧分子，导致深受观注。衣康酸都是不饱和点二元酸，有效的不饱和点双键、羧基和羟基为其创造了活波药剂学类型，机构中的亲电性α,β-不饱和点羧酸机构对核蛋白酶质含量上的可溶性氧半胱氨酸残基来进行烷基化遮盖（迈克尔增加现象），一种翻译英语后遮盖被是指“衣康酸遮盖（itaconation）”，行而会影响核蛋白酶质含量技能，管控免役系统回复和细胞分泌方法，为多肠道疾病用药产品研发提拱新要点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学坚决化学发光法靶向药物疗法细胞排泄组(QMT1000)和能量消耗细胞排泄靶向药物疗法细胞排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物或然化学发光法验测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考专著

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145